何为整合应激反应 (Integrated Stress Response)? - 知乎
磷酸化eIF2a是ISR的核心,细胞中的翻译会发生巨大的变化,很多蛋白的翻译会停止,但是会启动以ATF4为典型的翻译,ATF4作为ISR响应的转录因子,可以启动一些列响应stress的gene expression。
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磷酸化eIF2a是ISR的核心,细胞中的翻译会发生巨大的变化,很多蛋白的翻译会停止,但是会启动以ATF4为典型的翻译,ATF4作为ISR响应的转录因子,可以启动一些列响应stress的gene expression。
经过重重筛选,作者观察到Atf4下调后,类器官形成效果最差, 提示Atf4对ISC活性的正向调控作用。 而巧合的是,Atf4 mRNA能够与Ddx3y相互作用。 而过表达circBtnl1则破坏Atf4 mRNA与Ddx3y的相互作用。 接下来,作者确定Ddx3y和circBtnl1是否结合在Atf4 mRNA的同一位点上。
已有的研究表明这四种蛋白激酶可通过磷酸化蛋白翻译起始因子eIF2α选择性激活转录因子ATF4的翻译,随后ATF4激活其下游靶基因的表达完成细胞应激反应程序。
eIF2α的磷酸化促进ATF4的表达,并与CHOP形成异源二聚体,与DNA靶点结合,控制GDF15转录。 二是线粒体应激和UPR也能激活这一途径。 三是AMPK激活增加GDF15的表达。 此外,二甲双胍也可通过PERK-ATF4-CHOP或涉及线粒体功能的机制促进GDF15的表达。
如何研究基因的功能,方法之一就是敲除这个基因看表型出现了什么变化,进而推断这个基因的功能。不过一个个的进行 基因敲除 验证,效率太低下了,而且基因之间也存在网络,表型变化可能受多个基因影响。 crispr/cas9 技术的出现使得高通量得以实现,可以在全基因组范围内进行基因筛选。需要 ...
内质网应激反应 (ERS)中PKR类似的内质网激酶 (PERK)介导的未折叠蛋白质应答反应 (UPR)中激活性转录因子4 (ATF4)是怎么被激活的?
自噬,老生常谈的热点研究话题,往期已给大家介绍过 线粒体自噬 (详见往期推文: 科研“宠儿”,线粒体自噬,怎能错过?)今天给大家带来另一种重要的细胞器的“吃法”: 内质网自噬。 1. 选择性自噬:有目的的“吞噬”方式 自噬 (Autophagh),既 “自己吃自己”,是细胞应对不良环境自发 ...
mTORC1增加ATF4依赖的MTHFD2的表达,MTHFD2是线粒体四氢叶酸循环的关键组成部分,为嘌呤的合成提供一个碳单位。 此外,S6K1磷酸化并激活氨甲酰-磷酸合成酶 (CAD),这是从头合成嘧啶途径的关键组成部分。
PKR也是磷酸化eIF2α的四种激酶之一 ,根据PKR Inhibition Rescues Memory Deficit and ATF4 Overexpression in ApoE ε4 Human Replacement Mice(PKR抑制拯救ApoEε4人类替代小鼠的记忆缺陷和ATF4过度表达),研究中通过给ApoE4小鼠注射PKR抑制剂,发现其可挽救记忆损伤并减弱ATF4在ApoE4小鼠中 ...
因此,ATF4 靶基因的多样性赋予了 ATF4 在铁死亡中的多种生物学功能。 值得注意的是,ferrostatin-1 可能通过其在 ER 中的积累发挥其抗铁死亡作用,而不是在溶酶体和线粒体中。